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        “青蒿素抗藥性”難題究竟難在那里?


        6月14日,一場國際學術研討會在北京歌華開元大酒店舉行。這場名為“青蒿素與全球瘧疾防控和消除:歷史與未來”的研討會由北京大學公共衛生學院主辦。會議規格很高,請來了WHO瘧疾司司長和諾貝爾獎獲得者屠呦呦。 




        屠呦呦本人并未出席,僅在總時長20分鐘、由三位專家參與的開幕致辭中,以視頻的形式進行了致辭。 




        屠呦呦研究團隊的核心成員、中國中醫科學院中藥研究所特聘專家王繼剛出席了這次會議。其中,“青蒿素的耐藥性的挑戰”做為三個專題報告之一出現,報告人并不是屠呦呦團隊的成員。耐藥性研究,是青蒿素抗瘧疾領域的難題。從上世紀九十年代起,西方專家以可能出現抗藥或耐藥性為理由,一直希望延緩青蒿素的大規模使用。 




        兩天后,屠呦呦團隊與“青蒿素耐藥性取得重大進展”聯系在了一起。 




        6月16日晚間,新華社發文稱,“屠呦呦團隊明日發布重大科研新突破”。 




        6月17日早間,謎團揭曉:針對近年來青蒿素在全球部分地區出現的抗藥性難題,屠呦呦及其團隊在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調整治療手段”等方面取得新突破,于近期提出應對“青蒿素抗藥性”難題的切實可行治療方案。 




        在新華社發布的這篇專訪中, 89歲高齡的屠呦呦一字一頓地說道:“適當延長用藥時間,或者更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物,所謂的‘青蒿素抗藥性’問題就能得到解決。” 




        一時間,來自輿論的夸贊聲如山呼海嘯般到來,資本市場則給出了更直接的反饋:截至收盤,9只青蒿素概念股全部上漲,其中譽衡藥業和昆藥集團全天封在漲停。 




        但隨后,事件出現轉折。 




        就在新華社發布專訪后不久,6月17日中午,澎湃新聞報道,屠呦呦團隊內部的一位科研人員稱,他們對這項研究投入很大,有些觀點正在實踐中,但目前還處于早期階段。最終的成果,要以臨床數據為準。“基礎實驗數據都沒有臨床數據說服力大,這是一個基本常識。”他表示,這些研究的成型資料還需要時間。 




        同樣據澎湃新聞報道,屠呦呦所在單位,中國中醫科學院中藥所相關負責人表示,屠呦呦團隊目前的研究成果系“進展”,而非重大突破。該人士表示,報道引發的討論之多,讓他們始料未及,隨后可能會給公眾一份更準確的情況通報或說明。 




        “青蒿素抗藥性”難題究竟難在那里? 




        早在2015年12月,屠呦呦就曾在瑞典的諾獎新聞發布會上公開表示,青蒿素一旦產生耐藥性,就需要再花十年時間研究新藥。 




        當時,距離她因為青蒿素獲諾獎,僅僅過去了兩個月。 




        近年來,在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區域國家,對瘧疾感染者采用青蒿素聯合療法的三天周期治療過程中,瘧原蟲清除速度出現緩慢跡象,并產生對青蒿素的抗藥性。 




        “青蒿素可以治療所有瘧疾種類,起效特別快,注射后幾分鐘就可以發揮效果。” 江蘇省寄生蟲病防治研究所教授高琪指出,青蒿素對瘧原蟲的敏感性在下降,這是事實。過去三天可以殺掉百分之九十幾的蟲,余下來的蟲由半長衰期藥物殺死。現在,三天內,青蒿素不能把百分之九十幾的蟲殺死,甚至殺掉的不到一半。比較科學的講法就是,青蒿素的早期清蟲效率在下降。 




        最新發布的《2018年世界瘧疾報告》顯示,受此影響,瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一,每隔兩分鐘就有一名兒童死于這種疾病,每年報告的新發病例超過2億,“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%的”階段性目標幾乎不可能實現。 




        青蒿素,是世界范圍內對抗瘧疾最有效的藥物。它的藥理路徑是,當瘧原蟲在人體內破壞紅細胞時,會釋放出極高濃度的血紅素,血紅素能夠激活青蒿素,使其和瘧原蟲體內數以百計的蛋白結合,最終殺死瘧原蟲。而且,青蒿素對于正常細胞的毒副作用很小,這也使得它在問世40年后,依然是抗瘧聯合治療藥物的首選。 




        但40年的漫長治療周期,足以讓瘧原蟲認清青蒿素這個殺手的來路,并作出相應的戰術調整。青蒿素有一個致命的弱點——半衰期短,通俗地說,就是體力不行,能打,但是能打的時間不長。研究表明,青蒿素在人體內的半衰期僅為1小時~2小時,而臨床上最早采用的青蒿素聯合療法療程只有3天,這就意味著青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有4小時~8小時。 




        針對這一命門,瘧原蟲改變了自己的生命周期,也就是改打“拖延戰”。當瘧原蟲偵查到青蒿素的存在后,他們會暫時進入休眠狀態,減緩代謝速率,降低血紅素的釋放。對于青蒿素來說,沒有血紅素這個靶子,就沒法對瘧原蟲發起攻擊。等到青蒿素失效后,瘧原蟲才對紅細胞開啟屠殺模式。這就是所謂的“青蒿素抗藥性”現象。 




        這一抗藥性現象,在科學界是公認的難題。 




        高琪指出,一些青蒿素抗藥性的病例,如果拿青蒿素的大劑量針劑進行治療,最后依舊能治愈。現在的公開報道關于青蒿素的抗藥性,實際上并非是青蒿素本身產生耐藥性,而是以某一種或兩種以青蒿素的衍生物為基礎的聯合用藥,產生的耐藥。 




        據媒體報道,在早期給病人使用青蒿素類藥物時,最初使用方法是單方(只使用青蒿素)劑量用三天。但效果不好,有50%左右的病人在治療一個月內,會出現反復。后來探索延長至五天和七天,發現單用青蒿素七天的效果比較好,治愈率能達到95%~98%。 




        但青蒿素起效非常快,一般病人用兩三天以后,燒就退了。病人很難在沒有發燒的情況下,繼續使用青蒿素至七天。因此,雖然七天療法的效果是好的,但病人的依從性不好。所以,國內就用改良的復方制劑。 




        以青蒿素為基礎的復方藥物,確實有幾種產生了抗藥性。但這個抗藥性有兩種情況:一種是里面的青蒿素含量不足所造成的;一種是另一種輔助用藥產生了耐藥,這兩種耐藥情況是不一樣的。 




        針對第一種耐藥性,屠呦呦和她的團隊提出的第一個解決方案是適當加大用藥量,“青蒿素目前是每天吃一次,所以我們考慮一天吃兩次。原來用三天的藥,現在加到用五天,用七天。” 屠呦呦研究團隊成員,中國中醫科學院中藥研究所特聘專家王繼剛說。 




        針對第二種耐藥性,屠呦呦團隊提出的第二個方案,便是更換輔助用藥。 




        但高琪認為,媒體所宣稱的青蒿素治瘧疾,三天療法增加至五天或七天。這種說法不準確。 




        “我們國家從上世紀80年代開始,長達20多年,都是用的七天療法。后來,病人接受不了七天,所以才變成了三天。現在發現三天有問題了。但是解決方案不能簡單回到五天或七天。也就是說,目前這個抗藥機理研究還停留在理論層面,要說指導實踐和用藥還需要很長的路。” 




        而關于更換青蒿素聯合用法中,已經產生抗藥性的輔助用藥研究,也還在進行中。還沒有確定更換哪種藥物。屠呦呦團隊對于青蒿素抗藥性的研究總體處于早期階段。 




        一位不愿具名的業內專家指出,屠呦呦團隊這次的“重大發現”有被媒體夸大之嫌:“關于青蒿素的耐藥機理研究已有很多,需要更多研究證實可能機理,關鍵機理或唯一機理,換一種輔助用藥不是根本的解決辦法。” 




        青蒿素是中藥還是西藥? 




        6月17日新華社發布的專訪中,還透露了由屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統中醫藥科研論著,有望首次納入即將再版的國際權威醫學教科書《牛津醫學教科書(第六版)》。這個消息,令三年前屠呦呦獲得諾獎后曾引發的“青蒿素中西醫之爭”話題,被再度提及。 




        在此次事件中占據上風的中醫藥學派堅定認為,青蒿素是在中醫藥理論的指導研究下發現的。依據是,屠呦呦本人曾在諾獎頒獎典禮的演講中,曾表示“中國醫藥學是一個偉大寶庫,應當努力發掘,加以提高”,加上彼時國內個別媒體在報道時又將青蒿素定義為中藥,多少為中藥學派造大了聲勢。 




        最新的力挺聲來自于《牛津醫學教科書》主編考克斯,他力主將中醫藥納入教材,“中醫藥章節既重要又具深度,這一切都是中國科學家杰出努力的結果”。 




        反對者則站在了更講求循證科學的西方現代醫學這一邊。 




        在他們看來,青蒿素不是中藥,而是從植物中提取的成分單一、結構明確的化學藥,和阿司匹林、達菲無異。更何況,中醫藥講究煎煮,青蒿素在60度以上就會因為結構破壞失效,而選擇用乙醚提取青蒿素,是基于現代藥理學的一次藥物發現,和中醫藥無關。在例證方面,他們顯得底氣更足。 




        首先是中國藥監局賦予青蒿素的是化學藥準字號,也就是俗稱的西藥。其次,在諾獎的發布會上,諾獎委員會至少有3名成員明確表達,“我們不是把獎頒給了傳統醫學,我們把獎頒給了受傳統醫學啟發而創造出新藥的研究者”。 




        事實上,即便要說青蒿素受傳統醫學(即中醫藥)啟發,也多少有些勉強。 




        青蒿素的研究發端于越南戰爭,當時交戰雙方因瘧疾死亡的人數遠多于交戰死亡的人數,飽受瘧疾之苦的越南向中國求援,研制抗瘧藥。因為中國本身也有治療瘧疾的需求,于是1967年,全國瘧疾防治領導小組在北京成立,調集了數十個單位的500多名科研人員,通過人海戰術,用5年時間篩選了4萬多種化合物和草藥,最后由屠呦呦在1971年10月4日發現青蒿素。 




        在這一過程中,一本名為《肘后備急方》的藥物古籍,成了今天雙方爭論青蒿素是否源自中醫的核心爭議。《肘后備急方》由東晉煉丹術士葛洪所著,以收集民間偏方為旨。據屠呦呦本人親述,她看到書中“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”一句后,恍然大悟不能加熱青蒿,才轉而想到要用乙醚提取青蒿素。 




        一位偏向現代醫學派的人士告訴八點健聞,上述“恍然大悟”的表述,體現了發現青蒿療效的某種偶然性。他表示,當時,屠呦呦經過系統收集歷代醫典,尋訪民間中醫的實際經驗,匯總了640多種草藥,其中就包括了青蒿。但同時期,美國藥學家的篩選樣本庫里,有20多萬種植物。“這直接決定了我們搶在美國前面創制出了青蒿素,如果說中醫藥有貢獻,就體現在這里。” 




        已不算中藥的青蒿素 




        多位藥學界專家認為,青蒿素已不算是中藥。它是基于天然藥化法,把這一個成分獨立提出來的一個過程,本質上是基于西藥的研發理論形成的,是一個化學合成、提煉提純的過程。而這個過程在西藥制劑里邊很常見,比如說最早期的阿司匹林。 




        還原青蒿素的發現過程,證實了這一點。 




        青蒿素的發現其實是一個接力賽式的過程。張劍方出版的《遲到的報告——中國523項目59周年紀念版》一書寫到,余亞綱總結和挖掘了青蒿截瘧和青蒿水醇提取物有效的工作,屠呦呦第一個發現了青蒿提取物的有效,鐘玉榮提取到了青蒿素晶體,羅澤淵第一個從菊科黃花蒿中拿到了抗虐單體,李國橋第一個驗證青蒿素有效。 




        八點健聞記者曾經采訪過原四川省中藥研究所研究員羅澤淵,她回憶道,1972年,云南省“523辦公室”的領導得知北京中藥研究所發現中藥青蒿的提取物有很好的抗瘧作用,便向該所研究人員建議,能否從云南產蒿屬的近緣植物中找到類似的活性物質。1973年春節,陪同女兒去云南大學的羅澤淵發現了一種不知名的蒿屬植物(后被鑒定為黃花蒿大頭變型)。 




        憑借經驗,她制備了多個提取物,其中以乙醚提取部位顯示出明顯的抗鼠瘧活性。通過進一步研究,她發現“苦蒿—結晶3”的成分具有極強的抗鼠瘧活性,由此成為第一個從菊科黃花蒿里拿到抗瘧單體的科學家。 




        1974年9月,廣州中醫藥大學熱帶醫學研究所教授李國橋參與黃蒿素的臨床試驗。之前,黃蒿素已被證實對動物抗瘧有效。通過對3例患者的試驗發現,黃蒿素的有效性。同年10月到12月,他們共收治了18例患者,全部迅速臨床治愈。 




        “越來越多的中醫藥是基于天然藥物化學,從植物、動物里提取成分,但相對于西藥而言,實驗方面做得少,與西方的科學論證還是有本質上的區別。”一位北京三甲醫院藥劑科原副主任告訴八點健聞。 




        一個植物藥,富含的成分成百上千。究竟是一個大劑量的單一成分產生效果,還是多種成分疊加產生效果,無法分辨,從藥材產地到煎煮方式,都有可能影響藥效。中藥研究中缺乏的,就是明確的評價體系。 




        以抗流感神藥“達菲”為例,在這款藥物的研制過程中,西方科學家首先依據流感病原體,設計出中了理想中的有效藥物分子結構模型,然后再按模型進行化學合成。在合成過程中,化學家發現需要用到“莽草酸”,由此主動找到了“莽草酸”含量極高的八角茴香來煉制,一舉成功。 




        上述專家認為,中藥西制,是中藥走出困境的一個方向。 




        值得關注的是,在今年3月12日,中國中醫藥循證醫學中心在北京成立,這也是全球首個中醫藥領域的循證醫學中心。相關人士表示,對于世界醫藥來說,這都是一個雙贏局面。循證中心的成立,代表著中醫告別了盲目尋找藥物的階段,而轉向借助某種標準進行嘗試性的研究。 




        “這也應該成為中國研發新藥的主流,而不是把財力、人力浪費在期盼奇跡的出現。”上述人士說道。 


        【上一個】 解決中藥研究“卡脖子”問題 【下一個】 中藥飲片一直是不合格產品的重災區未來將迎來嚴格監管

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